Dans l’approche conventionnelle les principaux outils utilisés sont encore :
La chimiothérapie conventionnelle, repose sur l'administration de drogues «non-spécifiques», cytostatiques ou cytotoxiques. Certaines ont une action antimitotique (s'opposant à l'accomplissement des mitoses, c'est-à-dire à la division et donc la multiplication de certaines cellules.), alors que d'autres vont interférer avec la réplication de l'ADN, induire des lésions irréversibles, se fixer ou s'intercaler irréversiblement dans l'ADN, ce qui a pour conséquence de tuer les cellules en prolifération .
Le profilage transcriptionnel ou protéomique d'échantillons de tumeurs a mis en évidence un grand nombre de bio-marqueurs potentiels (Whitfield et al. 2006). De plus la tâche est compliquée par le fait que ces bio-marqueurs, (protéines, acides nucléiques, métabolites, etc.) peuvent être exprimés en quantités très faibles, à peine détectables par les approches de diagnostic classiques, ou alors fortement exprimés, mais également présents dans les cellules saines.
Le ciblage thérapeutique
Le ciblage moléculaire, consistant à concevoir un médicament qui va spécifiquement reconnaître et interagir avec une cible précise, responsable du développement d'un cancer, plutôt que d'agir sur un mécanisme cellulaire général ;
La vectorisation ciblée ou ciblage cellulaire, consistant à diriger l'agent thérapeutique spécifiquement vers les cellules cancéreuses. Les assemblages nano-particulaires sont de plus couplés à des agents stabilisateurs pour permettre une diffusion prolongée dans l'organisme et réduire leur reconnaissance et opsonisation par le système immunitaire.
La chimiothérapie conventionnelle, repose sur l'administration de drogues «non-spécifiques», cytostatiques ou cytotoxiques. Certaines ont une action antimitotique (s'opposant à l'accomplissement des mitoses, c'est-à-dire à la division et donc la multiplication de certaines cellules.), alors que d'autres vont interférer avec la réplication de l'ADN, induire des lésions irréversibles, se fixer ou s'intercaler irréversiblement dans l'ADN, ce qui a pour conséquence de tuer les cellules en prolifération .
Le principe de cette
approche thérapeutique repose sur le fait que les cellules cancéreuses prolifèrent davantage que les cellules saines, ce qui en fait les premières victimes. Toutefois les cellules épithéliales saines (peau, cheveux, paroi intestinale) qui prolifèrent
également de manière importante sont
généralement affectées par les doses importantes des drogues administrées au patient, ce qui a pour conséquence des effets secondaires délétères
(perte de cheveux, amaigrissement,
vomissements, etc.).
La
radiothérapie agit selon le même
principe, les rayons ionisants administrés
aux patients ayant pour conséquence
de provoquer des lésions génétiques létales au niveau de la tumeur. Ce traitement non-chirurgical du cancer, induit le concept de multi-thérapie,
associant la chirurgie à la radiothérapie.
Le diagnostic classique d'une tumeur repose aujourd'hui encore sur la palpation
et la détection par
rayons X, par imagerie de résonance magnétique ou par TEP (tomographie par émission de positons).
Toutefois la résolution de ces approches est limitée, de sorte à ce que les plus
petites tumeurs identifiées (de l'ordre de plusieurs mm3) contiennent déjà cent à mille millions de cellules
cancéreuses, entièrement autonomes et capables de former des métastases.
Par ailleurs, une fois la biomasse suspicieuse détectée, une biopsie est
généralement réalisée, afin de vérifier la
présence de bio-marqueurs dans les cellules
dites cancéreuses.
Cette approche est non seulement invasive et désagréable pour le patient,
elle est de plus indirecte, et plus ou moins longue puisqu'elle dépend d'analyses antigéniques par des
approches comme l'ELISA (dosage
immuno-enzymatique sur support
solide) ou l'immuno-histochimie, ou
des méthodes d'analyse des acides nucléiques par RT-PCR (amplification par réaction en chaîne par polymérase après transcription inverse) ou par
FISH (hybridation de sondes
fluorescentes in situ).
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Le profilage transcriptionnel ou protéomique d'échantillons de tumeurs a mis en évidence un grand nombre de bio-marqueurs potentiels (Whitfield et al. 2006). De plus la tâche est compliquée par le fait que ces bio-marqueurs, (protéines, acides nucléiques, métabolites, etc.) peuvent être exprimés en quantités très faibles, à peine détectables par les approches de diagnostic classiques, ou alors fortement exprimés, mais également présents dans les cellules saines.
Enfin, il existe une grande hétérogénéité des bio-marqueurs pour un même cancer
en fonction de son stade, mais aussi d'une personne à une autre. Ainsi le diagnostic d'un cancer requiert
idéalement une approche personnalisée, adaptée
à chaque cancer et à chaque individu.
Outre les approches
thérapeutiques et de diagnostics
conventionnels,
La
nanotechnologie constitue
une puissance de frappe dans le domaine du cancer, en contribuant au développement de : thérapies ciblées ;
de nouvelles stratégies de Vectorisation pour la délivrance des
médicaments ; de nouvelle conception technologiques et innovantes pour la
détection de bio-marqueurs cancéreux ; et aussi de l’émergence de chirurgie très précises assistée par l'imagerie.
En effet, l'homme rêve depuis toujours de pénétrer dans
le corps humain pour l'explorer, comme l'illustre si bien le roman d'Isaac Asimov « Le Voyage
Fantastique » décrivant les aventures
d'un vaisseau sous-marin qui est
miniaturisé pour aller s'immiscer dans les profondeurs du corps humain
(Asimov, 1966), ce roman a été la source
d’inspiration du film « l'aventure intérieure » (Steven Spielberg
1987).
Toutefois, les membranes biologiques constituent de véritables barrières de protection et de
défense et la plupart des biomolécules, notamment
les drogues et sondes hydrophobes, sont incapables de les franchir pour
accéder au milieu intracellulaire.
L'une des avancées majeures dans le domaine de la nanotechnologie
appliquée à la biomédecine
est le développement d'outils dits « vecteurs
», organiques ou inorganiques, permettant de transporter des biomolécules et
facilitant leur pénétration dans les
cellules, tissus et organes ainsi que leur ciblage spécifique vers des types
cellulaires spécifiques, cellules
cancéreuses ou tumeurs.
Les nano-vecteurs et les stratégies de vectorisation qui ont été
développées sont divers et variés. Si les vecteurs viraux ont essentiellement
été appliqués à la thérapie génique, des formulations
nano-particulaires organiques d'origine lipidique, telles que les
liposomes, constitués de polymères
organiques, de protéines ou de peptides, ont été largement exploitées
pour délivrer des petites molécules à visée
anticancéreuse.
Pour le traitement clinique de différents cancers une première formulation
lipidique de Doxorubicine, approuvée depuis plus de dix ans pour traiter le
sarcome de Kaposi, puis le cancer du sein et de l'ovaire (Safra et al. 2000).
La seconde est une formulation nano-particulaire
d'albumine couplée au paclitaxel, ce
qui augmente significativement l'internalisation cellulaire de ce
dernier, et par conséquence son efficacité clinique, notamment pour le cancer
du sein métastatique (Tomao et al.2009).
Plus récemment, des formulations de peptides dits « pénétrants », issus de séquences naturelles
capables de franchir des membranes biologiques, ont fait l'objet de développements pour des applications thérapeutiques associées à la délivrance
de drogues, ou d'acides nucléiques mal assimilés par l'organisme (Morris
et al. 2008).
Des
nanoparticules d'or ou d'argent sur
lesquelles sont greffées des molécules thérapeutiques ont été proposées pour le traitement topique des maladies de la
peau, comme le psoriasis et le cancer
(Mirkin, 2011).
Enfin le couplage d'anticancéreux à des nanotubes de carbone permet d'administrer des
anticancéreux de manière
efficace chez la souris, et d'affiner cette délivrance
médicamenteuse à un ciblage tumoral, par
conjugaison d'anticorps aux nanotubes (Bianco et al. 2008).
Il est
important de souligner que la taille de ces nano-vecteurs leur permet de passer
à travers les pores de l'endothélium
vasculaire (400- 600nm) pour arriver à
leur site d'action tumoral, où ils vont ensuite s'accumuler naturellement par l'effet EPR (Enhanced Permeability and
Retention). En effet, la pression créée par l'hyper-prolifération cellulaire au sein d'une tumeur, associée à son
faible drainage lymphatique, favorise l'accumulation de nanoparticules de 100-200nm qui circulent dans le
système sanguin (Torchilin, 2011).
Le ciblage thérapeutique
Les
nanoparticules sont des « chevaux de Troie » comportant des médicaments,
des agents de contraste qu'ils vont transporter et larguer au niveau d'une
tumeur.
Le ciblage
moléculaire consiste à concevoir des médicaments capables d'interagir
spécifiquement avec une cible moléculaire pour neutraliser son action. Le
ciblage cellulaire consiste à diriger l'agent thérapeutique vers un récepteur
spécifiquement exprimé à la surface des cellules cancéreuses.
Les
nanoparticules peuvent de plus être couplées à des agents stabilisateurs pour
permettre une diffusion prolongée dans l'organisme et réduire leur
reconnaissance et opsonisation par le système immunitaire.
La connaissance
des origines moléculaires du cancer, et l'identification de bio-marqueurs et de
cibles moléculaires d'intérêt pharmacologique permet aujourd'hui de proposer
des stratégies ciblées pour le développement d'inhibiteurs à visée thérapeu-
tique, mais aussi pour le développement de bio-senseurs pour des stratégies de
détection spécifiques et sensibles.
Les leçons
tirées du passé, et des limites des premières chimiothérapies, ont permis de
comprendre qu'il fallait proposer de nouvelles stratégies plus ciblées, basées
sur des médicaments dirigés spécifiquement contre les altérations moléculaires
responsables des cancers, et administrés spécifiquement au site tumoral plutôt
que de manière généralisée (Strebhardt et Ullrich, 2008).
La thérapie
ciblée est ainsi née dans les années 1990 avec pour conséquence un impact net
sur l'efficacité des médicaments, et la réduction des effets secondaires lors
de leur administration au patient.
Le défi thérapeutique consiste à proposer des
médicaments plus spécifiques et donc moins délétères pour l'organisme.
A cette fin, plusieurs stratégies de ciblage sont
employées pour contribuer à réduire les doses employées et les effets toxiques
ou secondaires, tout en s'assurant de la biodisponibilité et de la stabilité du
médicament administré, pour optimiser ses propriétés pharmacocinétiques.
La nanotechnologie
offre aujourd'hui la possibilité d'un ciblage à deux niveaux :
Le ciblage moléculaire, consistant à concevoir un médicament qui va spécifiquement reconnaître et interagir avec une cible précise, responsable du développement d'un cancer, plutôt que d'agir sur un mécanisme cellulaire général ;
La vectorisation ciblée ou ciblage cellulaire, consistant à diriger l'agent thérapeutique spécifiquement vers les cellules cancéreuses. Les assemblages nano-particulaires sont de plus couplés à des agents stabilisateurs pour permettre une diffusion prolongée dans l'organisme et réduire leur reconnaissance et opsonisation par le système immunitaire.
Tiré de la publication de Rayonnement du CNRS n° 58 printemps 2012
May C. Morris, directrice de
recherche au CNRS
Lexique
1. Apoptose : mort cellulaire
programmée : processus par lequel des cellules déclenchent leur auto-destruction
en réponse à un stimulus
2. Angiogenèse :
croissance de nouveaux vaisseaux sanguins
3. Anti-mitotique :
qui bloque la division cellulaire
4. Protéomique :
concernant l'ensemble des protéines d'une cellule, tissu, organe ou d'un
organisme
5. Dendrimères :
molécules synthétiques comportant des embranchements
6.Polymères :
substances composées de plusieurs molécule
7. Multimérique : assemblage
non-covalent de plusieurs entités –
Polymérique : assemblage covalent de
plusieurs entités
8. Graphène :
polymère / cristal de carbone
9. Endothelium :
paroi cellulaire interne
10. Opsonisation : recouvrement
d'une cible (étrangère) par des molécules dites « opsonines » pour faciliter sa
reconnaissance par les cellules du sytème
immunitaire
(macrophages) pour sa phagocytose
11. Épitope : partie
d'une molécule qui constitue un site de reconnaissance par un anticorps
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